2025年4月25-30日，美國癌症研究協會（AACR）年會在芝加哥舉行。本次大會上，潤佳醫藥以壁報形式公布兩項創新研究結果，包括靶向KRAS G12C/D/V的PROTAC化合物RP04340及ADAR1小分子抑制劑RP05129的臨床前研究數據。


01

RP04340臨床前研究：一種口服高效、靶向KRAS G12C/D/V突變的PROTAC化合物

Preclinical studies of RP04340: an orally available and potent PROTAC compound targeting KRAS G12C/D/V mutant tumors

摘要号：1662


研究背景

RAS致癌基因突變在胰腺導管腺癌（PDAC）、結直腸癌（CRC）和肺腺癌（LUAD）中十分普遍，其中最常見的突變位點集中在KRAS基因第12号密碼子。對於該位點，G12C、G12D、G12V突變在PDAC、CRC和LUAD患者中發生率分别為66.3%、23.7%和24.4%。蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）是一種新型藥物類型，能夠選擇性降解致癌蛋白，具備療效更優且可克服耐藥的潛力。


RP04340，是由潤佳醫藥自主研發的一種新型口服PROTAC化合物，具有良好生物利用度，可選擇性降解KRAS G12C/D/V等突變蛋白，并展現出顯著的抗腫瘤活性。


研究結果

在KRAS突變細胞系中，RP04340展現出對KRAS蛋白低納摩爾級（nM）的DC50值，并能在12小時內降解80%以上的靶蛋白；有效抑制下遊信号通路（包括pERK和DUSP6），顯著抑制腫瘤細胞增殖。

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圖1：RP04340高效降解KRAS蛋白，對多種KRAS突變腫瘤細胞系的增殖具有強烈抑制作用


臨床前小鼠體內藥效試驗研究表明，每日口服6.25-100 mg/kg劑量的RP04340可顯著抑制腫瘤生長，且呈現量效關系，在所有測試的癌症類型中均展現顯著的抑瘤效果，同時也未發現明顯的毒副作用。

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圖2：口服RP04340有效降解KRAS蛋白，顯著抑制下遊信号通路激活

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圖3：RP04340顯著抑制腫瘤生長，并呈現持續的抗腫瘤療效


藥代動力學數據表明，口服RP04340具有明顯的腫瘤組織穿透和蓄積能力，可實現較高的瘤內濃度。連續給藥後的小鼠組織分布研究顯示，RP04340在肺和胰腺組織中顯著蓄積，表現出該藥物的靶器官趨向性特征。更多的研究結果表明RP04340具有優秀的成藥性（代謝穩定性高，藥物相互作用風險低，心髒毒性風險小）。

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圖4：口服RP04340的藥代動力學

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圖5：口服RP04340的荷瘤鼠組織分布（左）

 圖6： RP04340具有優秀的成藥性（右）


此次報告揭示了RP04340在臨床前研究中表現出顯著的抗腫瘤活性和優異的藥代動力學特性，展現出作為靶向KRAS G12C/D/V突變癌症治療藥物的開發前景。


02

ADAR1小分子抑制劑的發現及其在癌症免疫治療中的應用

Discovery of a small molecule inhibitor of ADAR1 for cancer immunotherapy

摘要号：4288


研究背景

RNA腺苷脫氨酶1 (Adenosine deaminase acting on RNA 1，ADAR1）是一種重要的RNA編輯酶，可以將雙鍊RNA（dsRNA）中的腺苷（A）轉化為肌苷（I），這一過程被稱為A-to-I編輯。通過A-to-I編輯，ADAR1可以阻止細胞對內源性dsRNA的錯誤識别，避免其被胞質RNA傳感器（如MDA5、PKR和ZBP1）誤判為外源性RNA。抑制ADAR1的脫氨酶活性可激活由MDA5介導的免疫應答；抑制其RNA結合活性則可引發PKR介導的翻譯停滞和細胞凋亡。越來越多的證據表明，抑制ADAR1可增強腫瘤對免疫治療藥物的敏感性。因此，ADAR1已經逐漸成為免疫腫瘤學一個極具治療應用潛力的靶點。


潤佳醫藥憑借其技術領先的高通量篩選平台（HTS）和結構生物學平台，發現了新型ADAR1小分子抑制劑RP05129，有望為癌症免疫治療提供突破性治療方案。


研究結果

靶點驗證結果顯示，抑制ADAR1的編輯活性在體外可以上調HEK293細胞中MDA5和幹擾素的表達，在體內可以抑制小鼠體內B16-F10黑色素瘤細胞的生長。而破壞ADAR1的Z-RNA結合能力（W197A突變）對腫瘤生長的抑制作用較弱，即使與PD-1阻斷聯合使用效果仍有限。

通過對ADAR1脫氨酶結構域進行篩選，我們從包含26.5萬個化合物的庫中篩選出化合物RP05129作為潛在的ADAR1抑制劑候選物。生化特性分析及細胞靶标結合分析顯示，RP05129可以選擇性地抑制ADAR1的編輯活性。

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圖1：HTS篩選

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圖2：生化特性分析

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圖3：細胞靶标結合分析


臨床前研究顯示，RP05129可顯著抑制ADAR1對外源性RNA底物和內源性底物（如AZIN1）的編輯。同時，該化合物能上調細胞內MDA5表達，并通過ADAR1依賴性方式激活下遊IFN-β通路。

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圖4：RP05129臨床前研究


此外，我們成功解析獲得了一系列ADAR1與抑制劑RP05129及其類似物的高分辨率共晶結構，為化合物構效關系（SAR）研究和化合物優化提供有效幫助。
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圖5：高分辨率共晶結構


此次報告揭示了ADAR1介導的RNA編輯在腫瘤免疫反應中的作用，潤佳醫藥自主研發的ADAR1抑制劑RP05129具有抗腫瘤治療潛力。


數據來源：AACR 2025官網

https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/5361
https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/20273/presentation/3747


關於AACR

美國癌症研究學會American Association for Cancer Research (AACR) 成立於1907年，是世界上成立最早、規模最大的專注於加速攻克癌症的科學組織。AACR通過相關計劃和服務，促進癌症及其相關的生物醫學科學領域的研究發展，加速新的研究發現在致力於攻克癌症的科學家以及研究人員之間的傳播，促進科學教育和培訓，推動全球對癌症的病因、預防、診斷及治療的深化理解。





關於潤佳醫藥

潤佳醫藥是一家具備國際競争力的臨床階段創新藥研發公司，致力於臨床急需、患者可及的藥物研發及商業化。公司擁有從藥物先導分子的發現、評價到臨床開發，以及商業化的全流程能力。重點聚焦阿爾茲海默症等退行性疾病，布局小分子、PROTAC、小核酸等前沿技術，打造從預防到治療的全周期解決方案。依托自主研發優勢，公司已成功轉化20+項新藥研發項目，在退行性疾病、代謝、自身免疫、腫瘤及感染性疾病等領域建立差異化管線。